最近，來自美國約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心的研究人員發現兩種表觀遺傳藥物聯合使用有望治療非小細胞肺癌，相關研究發表在頂級期刊《Cell》上面。
▲約翰霍普金斯大學校園一景
腫瘤永遠都是人類的一個硬傷！
人類可以征服崇山峻嶺，可以征服大江大海，可以飛上天際，甚至坐飛船逃離地球，然而，就是沒有辦法干掉腫瘤！
可是，在頂尖期刊《Cell》雜志的一項新研究中，來自美國約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心的研究人員鑒定出一種讓非小細胞肺癌（NSCLC）對免疫療法作出更好反應的新型藥物組合療法。也許探索出了一條新的抗腫瘤道路。
1表觀遺傳藥物聯合
在這項研究中，研究人員將一種被稱作5-氮雜胞苷（5-azacytidine）的去甲基化藥物和三種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor drug, HDACi）藥物中的一種進行聯合使用。
這三種組蛋白去乙酰化酶抑制劑是（entinostat）、莫塞替諾特（mocetinostat）或吉維諾特（givinostat），并且，這三種抑制劑同時也是抗癌藥物。
5-氮雜胞苷通過DNA去甲基化，讓一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制參與細胞復制和分裂等過程并促進癌癥產生的組蛋白去乙酰化酶。
2分子機理
研究發現，相關治療可改變腫瘤微環境。
在腫瘤細胞系中，5-氮雜胞苷抑制了癌基因MYC，導致了整個MYC信號通路的下調。添加的組蛋白去乙酰化酶抑制劑進一步讓MYC基因無效，藥物一起作用的效果隨后防止了癌細胞的增殖。
同時，這種聯合治療觸發一種化學級聯反應，吸引了更多的免疫系統T細胞達到腫瘤表面和激活這些細胞對腫瘤的識別。
3聯合用藥能控制腫瘤
在小鼠模型中，觀察到最強烈的反應的一組是使用5-氮雜胞苷加givinostat。在一個突變的非小細胞肺癌小鼠模型中，這種藥物組合給藥三個月就取得了預防良性腫瘤成為癌癥的效果，并導致肺部良性腫瘤外觀整體面積減少60%。與此相反，一群接受對照治療的、具有相同肺癌類型的小鼠肺中出現了巨大的癌性病變。
在用侵犯性的非小細胞肺癌建立的第二個小鼠模型中，用5-氮雜胞苷和givinostat以及5-氮雜胞苷與mocetinostat交替治療不僅降低了原有的腫瘤生長，原發性腫瘤轉移的發生也明顯減少。
4聯合用藥增加腫瘤免疫
領導這篇《Cell》研究的Stephen B.Baylin教授說：“開發出肺癌患者的治療方法是一個重要的醫療需求。雖然免疫檢查點療法是向前邁出的一大步，但只有不到一半的肺癌患者獲益。”
他指出“在我們的研究中，即使在使用免疫檢查點抑制劑之前，兩種表觀遺傳療法也結合作用得非常好。在肺癌的動物模型中，這兩種藥物既可以防止癌癥的發生，也可以減弱癌癥的侵襲性。在這兩種情況下，結果的一個重要組成部分是腫瘤免疫識別的增加。”
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參考資料：
Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer. Cell, 30 November 2017, 171(6):1284–1300.
