當海外mRNA三劍客Moderna、BioNTech、Curevac全面復蘇之際，國內mRNA產業鏈卻全面潰敗。沃森生物今日股價創下近7年新低，曾經把超一半研發費用投入到新冠mRNA疫苗臨床研究中，最后拿到船票時船卻不開了。國內mRNA三劍客艾博生物、斯微生物、麗凡達生物顆粒無收。艾博生物2021年獲得共計超11億美元融資，位居全球生物技術融資之首，創始人英博意氣風發：mRNA技術擁有無限潛力，而一切只是剛剛開始。他沒有說錯，mRNA技術在海外狂飆突進，而國內卻一直卡在開始階段。在尖端生物科技領域，我們有停滯甚至放棄的跡象，風險寬容度最高的一級市場也變得保守。綜合醫藥觀瀾數據，2024年1-5月，國內至少57家Biotech完成新一輪融資，其中僅有2家mRNA創新藥企，涉及前沿技術領域的有15家，僅占比26%，以往霸榜的核酸藥物、細胞療法、基因編輯全面退潮。回報在哪里？前沿技術穿越的死亡谷過于漫長，各方都心生寒意。當Biotech擁抱工程抗體（ADC、雙抗）的組合式創新、小分子me-better的改良式創新，當傳統藥企駐守以仿創結合、以仿養創的商業堡壘，生物科技的中國式創新正走上一條務實的道路。Moderna的mRNA呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗（mRESVIA）5月31日獲得FDA批準上市。這是繼新冠疫苗后全球第二款商業化mRNA疫苗，也是全球首款非新冠mRNA疫苗。mRNA疫苗的成功高度依賴資本輸血。mRESVIA的批準主要是基于一項在22個國家或地區開展的III期臨床試驗ConquerRSV，共有約3.7萬名60歲或以上成年人入組。mRESVIA在III期試驗中未發現嚴重安全性問題，有效性方面不劣于全球已有上市的2款用于60歲以上成人的RSV疫苗，mRESVIA、Arexvy（GSK）、Abrysvo（輝瑞）分別可將RSV相關的LRTD風險顯著降低83.7%、82.6%及66.7%。2023年，Arexvy銷售額為12.38億英鎊，Abrysvo銷售額為8.9億美元，mRESVIA也勢必成為爆款。Moderna的2024年全年銷售指引約為40億美元，其中包括RSV疫苗的收入。Moderna下一個重磅是mRNA-4157，有望成全球為首款上市的mRNA腫瘤疫苗，最早將于2025年商業化。與K藥單藥治療相比，mRNA-4157聯合K藥治療可顯著改善經手術切除高風險黑色素瘤患者的無復發生存期（RFS），可使復發或死亡風險降低49%，并改善無遠處轉移生存期（DMFS），使患者的遠處轉移或死亡風險降低62%。目前該款疫苗有三項臨床III期試驗進行中，分別用以治療經手術切除的黑色素瘤、非小細胞肺癌與皮膚鱗狀細胞癌患者。BioNTech在通用型腫瘤疫苗（FixVac，針對共有TAA的通用型貨架產品）、細胞治療（CARVac，CAR-T增強RNA疫苗）、細胞因子（IL-2/7）及小分子免疫調節劑（TLR激動劑）領域廣泛布局。BioNTech在手現金169億歐元（2024Q1），成為融資渠道枯竭的中國Biotech的最大白衣騎士。自2023年起，BioNTech相繼與昂科免疫、映恩生物、道爾生物、普米斯、宜聯生物和藥明生物達成協議，引進了多款單抗、雙抗和ADC的開發和商業化權益。Curevac今年4月催化劑不斷，與德克薩斯大學MD安德森癌癥中心聯合開發mRNA新型癌癥疫苗，與葛蘭素史克合作的季節性流感疫苗開發計劃的第二階段中期數據披露。Curevac股價自4月25日以來翻倍，主要受益于美股生物科技的整體回暖。納斯達克生物科技指數（NBI）權重股福泰制藥最近連續3天歷史新高，年初以來漲幅接近19%，其他主要權重股年初以來漲幅也都可圈可點，包括Moderna莫德納（55%）、阿斯利康（21%）、再生元制藥（14%）、安進（8%）等等，BioNTech、Curevac也是其成分股。美國通脹黏性過強，造成降息預期混亂，NBI今年經歷較長時間蓄勢，但長期向上趨勢是明確的。6月5 日，加拿大央行宣布下調基準利率至4.75%，在G7國家中率先降息，而美國一系列經濟數據疲軟，5月ADP新增就業15.2萬人，為3個月最低水平。市場共識轉向全球降息，有利于NBI重拾升勢。納指生物科技ETF（513290）跟蹤NBI，最近悄然逼近新高。納指生物科技ETF（513290）兼顧穩定性和高彈性，其標的指數NBI相比于XBI跟蹤的標普生物科技指數的長期走勢更加規整，風險收益特征更優。相信未來生物科技，定投納指生物科技。納指生物科技ETF(513290)在場內可以T+0交易，在場外可通過聯接基金A(017894)、C（017895）進行申購、定投。馬云曾說：“天不怕地不怕，就怕CFO做CEO”。然后，他讓張勇擔任阿里巴巴CEO。互聯網科技領域的教訓是，過于注重眼前的KPI、財務穩健，可能在長期的生態和創新模式迭代中輸掉。國內mRNA研發管線主要處于臨床前或臨床I期，創投機構確實會眼前一黑，看不到退出的那一天。艾博生物官網稱，mRNA藥物研發是一場漫長的馬拉松，其狂犬病疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗（RSV）、帶狀皰疹疫苗、四價流感疫苗全部處于臨床前階段，腫瘤管線進度最快的是ABO2011（編碼細胞因子IL-12mRNA的脂質納米球注射液），去年6月獲批臨床，其他5條腫瘤管線還沒提交IND。據醫藥魔方數據庫，國內藥企開發的RSV mRNA疫苗多數處于臨床前階段。石藥集團、阿法納生物RSV mRNA疫苗IND申請均在今年4月獲得受理，深信生物二價RSV mRNA疫苗IND申請在今年3月獲得受理。艾美生物RSV mRNA疫苗及帶狀皰疹mRNA疫苗今年6月提交臨床試驗預申請。三葉草生物二價RSV PreF-三聚體亞單位候選疫苗，目前處于I期臨床階段。星銳醫藥的STR-V003海外進展較快，于6月啟動I/II期研究。艾棣維欣的重組蛋白RSV疫苗(AEO11佐劑)AD110，預計2024年可以完成II期臨床。RSV疫苗算是國內mRNA非新冠管線中進展最快的，mRNA腫瘤疫苗估計還要在黑暗中摸索5年以上。尖端生物科技在早期總是會遇到效率低下、浪費巨大的問題，當前環境對這種不劃算的創新模式已經沒有耐心。創新不能被計劃，如果凡事都去卷即時回報、即期滿足，生物科技領域將永遠受制于人。于是，引進模式再次抬頭。今年2月7日，和其瑞醫藥完成近2億元人民幣的B+輪融資，堪稱資本寒冬的一個亮點，其核心產品HMI-115是從拜耳（Bayer）引進的一款靶向泌乳素受體（PRLR）的單克隆抗體。前面提到的福泰制藥，其CRISPR/Cas9基因編輯療法去年12月在美國上市，用于治療12歲及以上的鐮刀型細胞貧血病（SCD）患者，定價220萬美元。國內上市藥企集體缺席基因編輯療法，僅有財力薄弱、高度依賴融資的初創公司布局，并且處于臨床早期，獲批上市還有5年左右（詳見2023年11月《基因編輯療法在國內沒戲》）。下游基因編輯公司可能會受制于支付條件，廣東為地中海貧血高發病區，是目前唯一可行的商業化突破口。國內企業在基因編輯領域的優勢還是做供應鏈，上游提供原料、耗材等基因合成，中游提供CDMO業務。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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